EFFECT OF DEXAMETHASONE IN THE TREATMENT OF THE DISTURBED KIDNEY FUNCTIONS CAUSED BY PARAQUAT ADMINISTRATION OF TO ADULT MALE RATS

EFFECT OF DEXAMETHASONE IN THE TREATMENT OF THE DISTURBED KIDNEY FUNCTIONS CAUSED BY PARAQUAT ADMINISTRATION OF TO ADULT MALE RATS

RANA A. ASIM, MAN S. KALO^* and SOULAF J. KAKEL

Department of Physiology, Biochemistry & Pharmacology

College of Veterinary Medicine, University of Mosul

^*E-mail: maan_kallo@yahoo.com

__________________________________________________________________________________________   

                                             ABSTRACT

__________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________

Key words: Dexamethasone, paraquat, electrolytes, rats

__________________________________________________________________________________________

تأثير الديکساميثازون في علاج اضطراب وظائف الکلى الناتج عن معاملة ذکور الجرذان البالغة بالباراکوات

رنا عامر عاصم ، معن سمير کلّو ، سولاف جبار کاکل

 يعد الباراکوات من أکثر مبيدات الأعشاب سمية حيث لم يعرف له علاج متخصص حتى الان. وضعت الدراسة الحالية لتقييم تأثير الديکساميثازون في تصحيح مؤشرات وظائف الکلى جرّاء التسمم التجريبي بالباراکوات في ذکور الجرذان. شملت التجربة استخدام ثلاث مجموعات من ذکور الجرذان هي على التوالي، الضابطة، مجموعة الباراکوات (50 مجم/ کجم عن طريق الفم)، مجموعة الباراکوات مع الديکساميثازون (50 مجم/ کجم عن طريق الفم و 4 مجم/ کجم في غشاء الخلب) إذ دامت فترة المعاملة 15 يوما. بينت نتائج التحليل الإحصائي أن إعطاء الباراکوات قد أدى إلى رفع تراکيز کل من مؤشرات وظائف الکلى وأيون الصوديوم بينما أدت المعاملة ذاتها إلى خفض تراکيز أيونات البوتاسيوم، الکالسيوم والفوسفات اللاعضوية مقارنة بالمجموعة الضابطة في حين أدت المعاملة بالديکساميثازون إلى خفض ترکيز کل من الکرياتنين والفوسفات اللاعضوية في مصل الدم (p≤0.05) بينما ارتفعت تراکيز کل من اليوريا والکالسيوم في حين لم يظهر حامض اليوريک، الصوديوم والبوتاسيوم أي تغير مقارنة بالمجموعة المعاملة بالباراکوات لوحده. يستنتج من الدراسة الحالية أن الديکساميثازون له أثر محدود في تصحيح اضطراب مؤشرات وظائف الکلى جرّاء التسمم بالباراکوات.

INTRODUCTION

المقدمـــة

يعد الباراکوات(PQ)   Paraquatأحد مبيدات الأعشاب غير الانتقائية والذي يصنف من بين أکثر مبيدات الأعشاب استخداما منذ عام 1960 لذا فهو أحد الأسباب المهمة لحالات التسمم والموت في الإنسان والحيوان في بلدان آسيا وأفريقيا على وجه الخصوص حيث تهلک 40 - 60% من حالات التسمم الحاد في غضون 24- 72 ساعة أما حالات التسمم الأقل وطأة فتهلک خلال أسابيع قليلة نتيجة تليف الرئتين Pulmonary fibrosis  (Robert et al., 2011). يعتمد الباراکوات في آلية عمله على قابليته لتحفيز الإنتاج الفائق لأنواع الأوکسجين الفعالة Reactive oxygen species حيث يخضع داخل الخلية إلى عملية اختزال لتوليد PQ⁺ من خلال تفاعل انزيمي يشارک فيه کل من NADPH cytochrome P-450 reductase ، NADPH cytochrome C reductase ، NADH و Ubiquinone oxidoreductase حيث تتم أکسدة PQ⁺ ليتحرر جذر السوبر أوکسيد O^2- والذي يتحول بدوره إلى بيروکسيد الهيدروجين H2O2 وجذر الهيدروکسيل OH^- ضمن سلسلة من التفاعلات مؤدية إلى إلحاق الأذى بالحامض النووي DNA وأغشية الخلايا (Li et al., 2011) ، وليس باستطاعة أنظمة الجسم اخضاع الباراکوات لأية مسارات أيضية لذا يتم طرحه بصورة رئيسية عن طريق الادرار مع الاشارة الى أن جزء ضئيل منه يطرح مع البراز وفي حالات التسمم يتراکم بتراکيز مرتفعة في الرئتين، الکبد والکليتين مسببا افات رئوية، التهاب الکبد وفشل حاد في الکليتين (Cristovao et al., 2009 ).

رغم تأکيد أغلب الدراسات السابقة على أن سبب الهلاک  أثناء التسمم بالباراکوات هو قصور الرئتين، لکن دراسات حديثة أعطت أهمية لتلف الکليتين في کونه سببا للهلاک (Gil et al., 2009) حيث أن تشخيص التسمم بالباراکوات مازال يتم عن طريق قياس ترکيزه في الدم أو الادرار لکن لسوء الحظ فان التقنية أعلاه غالبا ماتکون غير متوفرة في البلدان النامية(Wilks et al., 2011)  لذا باتت الحاجة ملحة لايجاد مؤشرات لتشخيص التسمم والتنبؤ عن مصير الحالة بصرف النظر عن فترة التعرض لذا يمکن لمؤشرات وظائف الکليتين باعتبارها احدى الأعضاء المتضررة أن تشير الى حالات التسمم بالباراکوات (Gil et al., 2009).

اقتـرحـت عــدة علاجــات لحـالات التســمم بالبـاراکـوات منهــا الملينــات ومضــادات الأکسـدة لکن دون أثـر فاعـل في خفـض نسبـة الوفيــات (Gil et al., 2008) لکن ثمة اشارة الى أن استخدام الديکساميثازون (Dx) Dexamethasone باعتباره مثبطا مناعيا له أثر فاعل في الحد من التسمم بالباراکوات (Asim et al., 2012). ينتمي الديکساميثازون الى عائلة القشرانيات السکرية المصنعة والتي تستخدم لعلاج کثير من الحالات المرضية ومنها أمراض الرئتين وذلک يعود الى خواصها المضادة للالتهاب (Camm et al., 2011) کما بينت احدى الدراسات الحديثة أن للديکساميثازون القدرة على الحد من تکوين أنواع الأوکسجين الفعالة داخل الخلية وبالتالي تثبيط موت الخلية المبرمج Apoptosis فضلا عن أثره الفاعل في تثبيط انتاج الجزيئات ذات العلاقة بالعمليات الالتهابية مثل Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) (Huo et al., 2011).

تهدف الدراسة الحالية الى التعرف على التأثير العلاجي للديکساميثازون تحديدا في اضطراب مؤشرات وظيفة الکليتين جرّاء التسمم التجريبي بالباراکوات في ذکور الجرذان.

MATERIALS and METHODS

المواد وطرق العمل

حيوانات التجربة: استخدم ثلاثون من ذکور الجرذان البيضاء Albinorats حديثة البلوغ تراوحت أعمارها بين 70- 90 يوما وأوزانها 210- 245 جرام قسمتعشوائيا إلى ثلاثة مجموعات (بواقع 10 جرذان/ مجموعة) ووضعت في أقفاص خاصة ذات غطاء معدني مشبک غير قابل للصدأ في ظروف مسيطر عليها من درجة حرارة 22± 3° م ودورة اضاءة حوالي 12:12 ساعة وتم تجهيزها بالعلف وماء الشرب باستمرار وبصورة حرة Ad libitum .

غذيت حيوانات التجربة على خلطة علفية تم الحصول على مکوناتها الأساس من الأسواق المحلية وقد حضرت مع الاخذ بنظر الاعتبار المتطلبات الفسلجية للجرذان وفقا لما ورد في American Nutrient Research Council (1978).

تصميم التجربة: استخدمت في الدراسة الحالية ثلاثة مجموعات وکما يلي:

1-  المجموعة الأولى (المجموعة الضابطة): تم تجريعها بالماء المقطر عن طريق التغذية الانبوبية فضلا عن حقنها بالملح الفسلجي (NaCl  % 0.9) في غشاء الخلب يوميا ولمدة 15 يوما.

2-  المجموعة الثانية (مجموعة الباراکوات): تم تجريعها بالباراکوات (Syngenta Crop Protection Co., USA) عن طريق التغذية الانبوبية بجرعة 50 مجم/ کجم (Dere and Polat, 2001) يوميا ولمدة 15 يوما.

3-  المجموعة الثالثة (مجموعة الباراکوات مع الديکساميثازون): تم تجريعها بالباراکوات عن طريق التغذية الانبوبية بجرعة 50 مجم/ کجم وحقنها بالديکساميثازون (Swiss Pharma Pvt Ltd, Switzerland) بجرعة 4 مجم/ کجم (Veals et al., 1977) في غشاء الخلب يوميا ولمدة 15 يوما.

جمع العينات الدموية: تم تصويم الحيوانات لمدة 12 ساعة ومن ثم جمعت عينات الدم من المجموعات في أنابيب اختبار جافة خاصة بجهاز الطرد المرکزي وعن طريق وريد منظمة العين (Timm, 1979) باستخدام أنابيب شعرية في الأوقات ًصفر، 7 و 15 يوما منذ بدء المعاملة. ترکت الأنابيب لفترة کافية لحين تمام التخثر ثم وضعت في جهاز الطرد المرکزي Wagtech, UK على سرعة 1500 دورة/ دقيقة لمدة 20 دقيقة (Fox et al., 1997) حيث تم فصل مصل الدم باستخدام ماصات باستور نبيذة وحفظ المصل في التجميد بدرجة -18° م لحين اجراء الاختبارات.

الاختبارات الکيميائية الحياتية: تم قياس ترکيز کل من الفوسفات اللاعضوية (Pi)  Inorganic phosphate ، الکرياتنين Creatinine ، نيتروجين يوريا الدم (BUN) Blood urea nitrogen و حامض اليوريک (UA) Uric acid باستخدام عدة التقدير نوع Fabricant BioLabo SA. France إذ تم قياس الامتصاص الضوئي للعينات باستخدام جهاز المطياف الضوئي Biotech 2601 UV/VIS double  beam, UK وحسبت تراکيز العينات المجهولة بالاعتماد على محاليل قياسية کما تم قياس تراکيز کهارل الدم والتي تشمل الصوديوم (Na⁺⁾ Sodium ، البوتاسيوم (k⁺)   Potassiumوالکالسيوم (Ca⁺²) Calcium  باستخدام جهاز القياس الاوتوماتيکي Automated electrolyte analyzer SmartLyte. Diamond. USA.

التحليل الاحصائي: تم إخضاع البيانات الى اختبار تحليل التباين (Steel and Torrie, 1980) حيث وجدت الفروقات بين متوسطات المجموعات للصفات المدروسة باستخدام اختبار دنکن ذي الاتجاهين (Duncan, 1955) وعند مستوى احتمال p≤0.05 باستخدام برنامج الحاسوب Statistical package for social sciences (SPSS).

RESULTS

النتائج

أن النتائج التي تم الحصول عليها من الدراسة الحالية تؤکد دور الباراکوات السلبي في احداث أذى الکليتين فضلا عن دور الديکساميثازون في الحد من ذلک الأذى (جدول 1).

جدول 1: تأثير الباراکوات مع أو بدون الديکساميثازون في مؤشرات وظيفة الکلى.

-      القيم معبر عنها بالمتوسط الحسابي± الخطأ القياسي

-      الحروف المختلفة ضمن العمود أو الصف الواحد تشير إلى اختلاف معنوي عند مستوى احتمال p≤0.05

-      عدد الحيوانات 10 / مجموعة

يشير الشکل 1 الى ارتفاع في معايير وظائف الکلى نتيجة المعاملة بالباراکوات في اليوم 7 بالنسبة لنيتروجين يوريا الدم Blood urea nitrogen (BUN)  وفي اليوم 15 بالنسبة لکل من الکرياتنين Creatinine  وحامض اليوريک Uric acid وذلک بشکل معنوي (p≤0.05) مقارنة مع المجموعة الضابطة (شکل 2 و 3).

أدت المعالجة بالديکساميثازون إلى خفض مستوى الکرياتنين في مصل الدم منذ اليوم 7 وحتى نهاية التجربة کما أدت إلى نوع من الثبوت في قيمة حامض اليوريک مقارنة مع نظيرتها في بداية التجربة لکن تبقى مرتفعة معنويا لدى مقارنتها بالمجموعة الضابطة بينما أدى الديکساميثازون الى ارتفاع يوريا الدم بشکل فاق الارتفاع الحاصل عند المعاملة بالباراکوات.

ومن معاينة الجدول 1، يتضح أن المعاملة بالديکساميثازون کان لها بعض التأثيرات المعدلة لتراکيز کهارل دم الجرذان المعاملة بالبارکوات.

جدول 2: تأثير الباراکوات مع أو بدون الديکساميثازون في مستوى الکهارل وبعض المعادن في مصل الدم.

-      القيم معبر عنها بالمتوسط الحسابي± الخطأ القياسي

-      الحروف المختلفة ضمن العمود أو الصف الواحد تشير إلى اختلاف معنوي عند مستوى احتمال p≤0.05

-      عدد الحيوانات 10 / مجموعة

يلاحظ من الشکل 4 أن المعاملة بالباراکوات مع او بدون الديکساميثازون قد أدت إلى ارتفاع تدريجي في ترکيز أيون الصوديوم Sodium (Na⁺) رافقه انخفاض في ترکيز أيون البوتاسيوم Potassium (k⁺) عند نهاية التجربة بشکل معنوي (p≤0.05) عن المجموعة الضابطة وقيمتاهما في بداية التجربة (شکل 5).

تبين الاشکال 6 و 7 کذلک تاثير الباراکوات المخفض لکل من أيون الکالسيوم Calcium (Ca⁺²) والفوسفات اللاعضوية Inorganic phosphate (Pi)  بشکل معنوي عن المجموعة الضابطة بينما أدى الديکساميثازون الى رفع ترکيز الکالسيوم وخفض ترکيز الفوسفور عن المجموعة الضابطة.

DISCUSSION

المناقشة

ان نتائج مؤشرات وظائف الکلى تؤيد ما سبق وطرحه عدد من الباحثين حول الموضوع ذاته مثلAhmed and Nasr, (2009)  اللذان لاحظا أن معاملة الجرذان بالباراکوات تؤدي الى ارتفاع قيمتي کل من اليوريا والکرياتنتين وYang et al. (2009)  الذين لاحظوا ارتفاع ترکيز حامض اليوريک في الدم. ان ارتفاع ترکيز الکرياتنين في مصل الدم يعد من المؤشرات الأکثر خصوصية لحالات الأذى الکلوي تحديدا  والتي تتطور نتيجة للاجهاد التأکسدي الناتج عن الباراکوات والذي قد يؤدي بدوره الى تضيق الأوعية الدموية Vasoconstriction  في الکلى وتلف النسيج الکلوي(Garba et al. 2007) ، وفي دراسة جزيئية أجراها Tomita et al. (2006) وجد أن الباراکوات من شأنه رفع معدل تخليق انزيمات Metallothionein- 1, Heme oxygenase- 1,  من خلال التأثير في الجينات الخاصة بها وهو ما يعد سببا محوريا لتطور قصور وظيفة الکلى وتلفها جراء الإجهاد التأکسدي، من جانب اخر فان حامض اليوريک له خصوصية فضلا عن کونه أحد مؤشرات وظيفة الکلى فهو مؤشر لحالة الاجهاد التأکسدي وهو بذلک يلعب دورا مزدوجا في کونه مضادا للأکسدة وکابح قوي لأنواع الأوکسجين الفعالة في أنظمة الجسم الحيوية لکن يمکن أن يتحول حامض اليوريک الى مادة مؤکسدة مهيئا الفرصة لزيادة انتاج أنواع الأوکسجين الفعالة اضافة الى دوره في تحفيز تصنيع بعض الجزيئات ما قبل الالتهاب Proinflammatory molecules  (Sautin et al., 2007)  ويکمن السبب وراء ارتفاع ترکيز حامض اليوريک جراء المعاملة بالباراکوات في حالة الاجهاد التأکسدي اذ تنشط أنواع الأوکسجين الفعالة في تحطيم الجزيئات الحيوية بضمنها الحامض النووي DNA حيث يزداد معدل أيض البيورين Purine  وبالتالي يـزداد تکـون حامض اليوريک لذا يمکن اعتبار مستوى حامض اليوريک کمؤشر لمدى التحطم الخلوي (Kim et al., 2010). بينما تتعارض نتائج الديکساميثازون مع ما توصل اليه Abraham et al. (2005) في أن معاملة الکلاب بالديکساميثازون لم تؤثر في مستوى اليوريا ولعل السبب في ذلک يعود الى أن الکلاب المستخدمة في الدراسة لم تکن تعاني من تلف مسبق في الکلى وربما يعود الأثر الايجابي في الخفض الجزئي لمستوى کرياتنين الدم الى تأثير الديکساميثازون المضاد للالتهاب والمختزل لعدد الخلايا الدموية البيضاء في نسيج الکلى فضلا عن أثره الفاعل في الحد من تکون الجلطات داخل الأوعية الدموية الکلوية(Ayse et al., 2010)  حيث يمکن أن يحصل اعادة تصحيح في ميزان الطاقة للجسم مؤديا الى الحد من انتاج الکرياتنين في الجسم لکن تبقى هذه الفرضية بحاجة الى برهان.

وفيما يخص الصوديوم والبوتاسيوم، فان النتائج تتفق معTomita et al. (2006)  بالنسبة للمعاملة بالباراکوات ومع کل من Luanna et al. (1997), Bhutada et al. (1991), Sandle and Mc Glone, (1987)  بالنسبة للمعاملة بالديکساميثازون بيد أنها تتعارض مع ما جاء به Abraham et al. (2005)  الذي لم يلحظ أي تأثير للمعاملة بالديکساميثازون في ترکيـز الکهـارل Electrolytes  في الــدم. لقد فسر Tomita et al. (2006)  تأثير الباراکوات في ترکيز کل من الصوديوم والبوتاسيوم على أنه نتيجة لتأثير ذلک المبيد المعزز لعملية تخليق انزيم Na/K ATPase على مستوى الجين الخاص به وبالتالي تحفيز انتقال تلک الکهارل عبر غشاء الخلية حيث يتحرک البوتاسيوم عبر الغشاء الى السايتوبلازم بينما يحصل العکس مع الصوديوم الذي يغادر الخلية عبر القنوات الخاصة لذلک الغرض وهي عملية ينتج عنها انخفاض ترکيز البوتاسيوم وارتفاع الصوديوم في الدم، جدير بالذکر أن للديکساميثازون تأثير مشابه لما ذکر في الباراکوات حيث انه يعمل على تحفيز تخليق Na/k co transporter protein  (Luanna et al., 1997)  من خلال زيادة الحامض النووي الريبوزي المراسل mRNA  والخاص بانزيم Na/K ATPase  في غشاء الخلية (Bhutada et al., 1991) وهي نتيجة تؤکد ما سبق وطرحهSandle and Mc Glone, (1987)  والذي بين أن الديکساميثازون من شأنه زيادة امتصاص الصوديوم والماء فضلا عن افراز البوتاسيوم عبر ظهارة القولون وذلک من خلال زيادة الجهد الکهربائي عبر ظهارة غشاء القولون. اذ أن تأثير الباراکوات في اضطراب توازن الکالسيوم/ الفوسفور في الجسم قد يکون ناتجا عن الأثر السلبي للجرعات العالية من الباراکوات في هورمونات الغدة جنيب الدرقية Parathyroid hormones  أو في البروتين الناقل للکالسيوم في الدم وهو ما يحتاج الى دراسة معمقة على مستوى الخلية بيد أن الديکساميثازون قد عمل ولو جزئيا في اعادة التوازن المذکور انفا دون الية واضحة لکن ذلک قد يکون ناتجا عن أثر الديکساميثازون السلبي في ترکيزmRNA  الخاص بالبروتين المسئول عن نقل الصوديوم والفوسفور Na/Pi mRNA co transporter protein (Levi et al., 1995) وهو ما يتطابق فعليا مع النتائج المستخلصة من الدراسة الحالية وتحديدا في ارتفاع ترکيز الصوديوم في الدم.

REFERENCES

المصادر

Abraham, G.; Gottschalk, J.and Rupert, F. (2005): Evidence for ototopical glucocorticoid- induced decrease in hypothalamic- pituitary- adrenal axis response and liver function. Endocrinology, 146, 7: 3163–3171.

Ahmed, M.A. and Nasr, H.M. (2009): Evaluation of ptective effect of omega 3- fatty acids and selenium on paraquat intoxication in rats. Slovak J. Anim. Sci., 42, 4: 180–187.

American Nutrient Research Council. (1978): "National Requirements of Laboratory Animals". Washington DC., National Academy of Sciences, pp. 7-27.

Asim, R.A.; Kalo, M.S. and Kakel, S.J. (2012): Role of dexamethasone in correction of liver functions following oral administration of paraquat in male rats. Journal of Sciences and Technology, (under press).

Ayse, Er.; Feray, A.G.C.; Altan, K.U.; Bunyamin, T.; Muammer, E. and Enver, Y. (2010): Effects of enrofloxacin, flunixin and dexamethasone on indicators of oxidative and organ damage in lipopolysaccharide-induced endotoxemia. Journal of Animal and Veterinary Advances, 9, 10: 1495-1500.

Bhutada, A.; Wassynger, W.W. and Beigis, F. (1991): Dexamethasone markedly induces Na,K-ATPase mRNA in a rat liver cell line. The Journal of Biological Chemistry, 266, 17: 10859-10866.

Camm, E.J.; Tijsseling, D.; Richter, H.G.; Adler, A.; Hansell, J.A.; Derks, J.B.; Cross, C.M. and Giussani, D.A. (2011): Oxidative stress in the developing brain: effects of postnatal glucocorticoid therapy and antioxidants in the rat PLoS one. BMC Neurosci., 6, 6: 211- 224.

Cristovao, A.C.; Choi, D.H.; Baltazar, G.; Beal, M.F. and Kim, Y.S. (2009): The role of NADPH oxidase 1-derived reactive oxygen species in paraquat-mediated dopaminergic cell death. Antioxid. Redox Signaling, 11 9: 2105–2118.

Dere, E. and Polat, F. (2001): The effect of paraquat on the activity of some enzymes in different tissues of mice (Mus musculus - Swiss albino). Turk. J. Biol., 25: 323-332.

Duncan, D.B. (1955): Multiple range and multiple "F" test. Biometric., 11: 1-42.

Fox, J.G.; Cohen, B.J. and Loew, F.M. (1997): "Laboratory Animal Medicine". Academic Press., London, pp. 119-120.

Garba, S.H.; Adelaiye, A.B. and Mshella, L.Y. (2007): Histopathological and biochemical changes in the rats kidney following exposure to a pyrethroid based mosquito coil. J. Applied Sci. Res., 3, 12: 1788-1793.

Gil, H.W.; Kang, M.S.; Yang, J.O.; Lee, E.Y. and Hong, S.Y. (2008): Association between plasma paraquat level and outcome of paraquat poisoning in 375 paraquat poisoning patients. Clin. Toxicol, 46: 515–518.

Gil, H.W.; Yang, J.O.; Lee, E.Y. and Hong, S.Y. (2009): Clinical implication of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and kidney injury molecule-1 in patients with acute paraquat intoxication. Clin. Toxicol., 47: 870–875.

Huo, Y.; Rangarajan, P.; Ling, E-A. and Dheen, T. (2011): Dexamethasone inhibits the Nox-dependent ROS production via suppression of MKP-1-dependent MAPK pathways in activated microglia. BMC Neurosci., 12: 49-56.

Kim, J.H.; Gil, HW.; Yang, J.O.; Lee, E.Y. and Hong, S.Y. (2010): Serum uric acid level as a marker for mortality and acute kidney injury in patients with acute paraquat intoxication. Nephrol. Dial. Transplant., 10: 1-7.

Levi, M.; Shayman, J.A.; Abe, A.; Gross, S.K.; McCluer, R.H.; Biber, J.; Murer, H.; Lotscher, M. and Cronin, R.E. (1995): Dexamethasone modulates rat renal brush border membrane phosphate transporter mRNA and protein abundance and glycosphingolipid composition. The Journal of Clinical Investigation, 96:   207-216.

Li, Q.; Peng, X.; Yang, H.; Wang, H. and Shu, Y. (2011): Deficiency of multidrug and toxin extrusion 1 enhances renal accumulation of paraquat and deteriorates kidney injury in mice. Mol. Pharm. 8, 6:    2476–2483.

Luanna, K.; Putney, J.D.; Brandt, J. and O'Donnell, M.E. (1997): Effects of dexamethasone on sodium- potassium- chloride Cotransport in trabecular meshwork cells. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 38, 6: 1120-1128.

Roberts, D.M.; Wilks, M.F.; Roberts, M.S.; Swaminathan, R.; Mohamed, F.; Dawson, A. and Buckley, N.A. (2011): Changes in the concentrations of creatinine, cystatin C and NGAL in patients with acute paraquat self-poisoning. Toxicol. Lett., 202, 1: 69–74.

Sandle, G.I. and McGlone, F. (1987): Acute effects of dexamethasone on cation transport in colonic epithelium. Gut., 28: 701-706.

Sautin, YY.; Nakawawa, T. and Zharikov, S. (2007): Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH- oxidase mediated oxidative/nitrosative stress. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 293: 584-596.

Steel, R.G.D. and Torrie, J.H. (1980): "Principles and Procedures of Statistic". 2nd ed., Mc- Graw Hill Book Company., New York.

Timm, K. (1979): Orbital venous anatomy of the rat. Lab. Animals Sci., 2: 663-670.

Tomita, M.; Okuyama, T.; Katsuyama, H. and Ishikawa, T. (2006): Paraquat-induced gene expression in rat kidney.  Organ Toxicity and Mechanisms, 226: 134-132.

Veals, J.W.; Korduba, C.A. and Symchowicz, S. (1977): Effect of dexamethasone on monoamine oxidase inhibition by iproniazid in rat brain. European Journal of Pharmacology, 41, 3: 291-299.

Wilks, M.F.; Tomenson, J.A.; Fernando, R.; Ariyananda, P.L.; Berry, D.J.; Buckley, N.A.; Gawarammana, I.; Jayamanne, S.; Gunnell, D. and Dawson, A. (2011): Formulation changes and time trends in outcome following paraquat ingestion in Sri Lanka. Clinical Toxicology, 49: 21–28.

Yang, J.O.; Gil, H.W.; Kang, M.S.; Lee, E.Y. and Hong, S.Y. (2009): Serum total antioxidant statuses of survivors and nonsurvivors after acute paraquat poisoning. Clin. Toxicol., 47, 3: 226-229.